摘要：
流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重危害人群健康。流感病毒其抗原性易变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情。每年流感季节性流行在全球可导致 300 万～500 万重症病例，29 万～65 万呼吸道疾病相关死亡。孕妇、婴幼儿、老年人和慢性基础疾病患者等高危人群，患流感后出现严重疾病和死亡的风险较高。
接种流感疫苗是预防流感病毒感染及其严重并发症的最有效手段。我国现已批准上市的流感疫苗有三价灭活流感疫苗（IIV3）和四价灭活流感疫苗（IIV4），IIV3 包括裂解疫苗和亚单位疫苗，IIV4 为裂解疫苗。除个别地区外，流感疫苗在我国大多数地区属于第二类疫苗，实行自愿、自费接种。
2018 年，中国疾病预防控制中心印发了《中国流感疫苗预防接种技术指南（2018 - 2019）》（2018 年版指南）。一年来，新的研究证据在国内外发表，新的疫苗产品在我国上市。为更好的指导我国流感预防控制和疫苗应用工作，国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组综合国内外最新研究进展，在 2018 年版指南的基础上进行了更新和修订，形成了《中国流感疫苗预防接种技术指南（2019 - 2020）》。
本指南更新的内容主要包括以下几个方面：
第一，增加了新的研究证据，尤其是我国的研究结果，包括流感疾病负担、疫苗效果、接种疫苗可避免的疾病负担、疫苗安全性监测、疫苗预防接种成本效果等；
第二，增加了一年来国家卫生健康委员会流感防控有关政策和措施；
第三，更新了我国 2019 - 2020 年度国内批准上市及批签发的流感疫苗种类；
第四，更新了本年度 IIV3 和 IIV4 疫苗组份。本指南建议：原则上，接种服务单位应为 ≥ 6 月龄所有愿意接种流感疫苗且无禁忌证的人提供接种服务。
对可接种不同类型、厂家疫苗产品的人群，可由受种者自愿选择接种任一种流感疫苗，无优先推荐。为降低高危人群罹患流感及感染后发生严重临床结局的风险，指南推荐 6 月龄至 59 月龄儿童、≥ 60 岁老年人、慢性病患者、医务人员、＜6 月龄婴儿的家庭成员和看护人员以及孕妇或准备在流感季节怀孕的女性为优先接种对象。首次接种流感疫苗的 6 月龄至 8 岁儿童应接种 2 剂次，间隔 ≥ 4 周；2018 - 2019 年度或以前接种过 ≥ 1 剂次流感疫苗的儿童，建议接种 1 剂次。≥ 9 岁儿童和成年人仅需接种 1 剂次。建议各地疾控机构在疫苗供应到位后尽快安排接种工作，最好在 10 月底前完成免疫接种；对 10 月底前未接种的对象，整个流行季节都可以提供接种服务。孕妇在孕期的任一阶段均可接种流感疫苗。
本指南适用于从事流感防控相关的各级 CDC 工作人员，预防接种点的接种人员，各级医疗机构儿科、内科、感染科等医务人员，以及各级妇幼保健机构的专业人员。根据国内外研究进展，本指南今后亦将定期更新、完善。
引言：
流感是流感病毒引起的对人类健康危害较重的呼吸道传染病，其抗原性易变，传播迅速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等人群聚集的场所可发生暴发疫情。全人群对流感普遍易感，孕妇、婴幼儿、老年人和慢性病患者等高危人群感染后受到的危害更为严重。
接种流感疫苗是预防流感的最有效手段。2018 年，中国 CDC 印发了《中国流感疫苗预防接种技术指南（2018 - 2019）》（2018 年版指南）。一年来，新的研究证据在国内外发表，新的疫苗产品在我国上市。为更好的指导我国流感预防控制和疫苗应用工作，国家免疫规划技术工作组流感疫苗工作组综合国内外最新研究进展，在 2018 年版指南的基础上进行了更新和修订，形成了《中国流感疫苗预防接种技术指南（2019 - 2020）》。
本指南更新的内容主要包括：
第一，增加了新的研究证据，尤其是我国的研究结果，包括流感疾病负担、疫苗效果、疫苗安全性监测、疫苗预防接种成本效果等；
第二，增加了一年来国家卫生健康委员会流感防控有关政策和措施；
第三，更新了我国 2019 - 2020 年度国内批准上市及批签发的流感疫苗种类；
第四，更新了本年度三价灭活流感疫苗（IIV3）和四价灭活流感疫苗（IIV4）组份。
一、病原学基础、临床特点和实验室诊断
流感病毒属于正粘病毒科，是单股、负链、分节段的 RNA 病毒。根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙、丁（或 A、B、C、D）4 型。甲型流感病毒根据病毒表面的血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）的蛋白结构和基因特性，可分为多种亚型，目前已发现 18 个 HA（H1～18）和 11 个 NA（N1～11）亚型[1]。甲型流感病毒除感染人外，在动物中广泛存在，如禽类、猪、马、海豹以及鲸鱼和水貂等。乙型流感分为 Victoria 系和 Yamagata 系，可在人群中循环，最近数据显示海豹也可被感染。丙型流感病毒感染人、狗和猪，仅导致上呼吸道感染的散发病例[2]。丁型流感病毒，主要感染猪、牛等，尚未发现感染人的病例[3-5]。目前引起流感季节性流行的病毒是甲型流感病毒 H1N1、H3N2 亚型及乙型流感病毒的 Victoria 和 Yamagata 系。
流感一般表现为急性起病、发热（部分病例可出现高热，达 39～40℃），伴畏寒、寒战、头痛、肌肉和关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咽痛、咳嗽，可有鼻塞、流涕、胸骨后不适、颜面潮红、结膜轻度充血，也可有呕吐、腹泻等症状。轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显。重症病例可出现病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血、心血管和神经系统等肺外表现及多种并发症[1，6]。流感的症状是临床常规诊断和治疗的主要依据。但由于流感的症状、体征缺乏特异性，易与普通感冒和其他上呼吸道感染相混淆[7]。流感确诊有赖于实验室诊断，检测方法包括病毒核酸检测、病毒分离培养、抗原检测和血清学检测[8]。
二、流行病学
1.传染源、传播方式及潜伏期：
流感患者和隐性感染者是季节性流感的主要传染源，主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播[1，9]。常见潜伏期为 1～4d（平均 2d），从潜伏期末到发病的急性期都有传染性。一般感染者在临床症状出现前 24～48h 即可排出病毒，排毒量在感染后 0.5～1d 显著增加，在发病后 24h 内达到高峰[10]。成年人和较大年龄儿童一般持续排毒 3～8d（平均 5d），患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。住院成年人患者可在发病后持续一周或更长的时间排毒，排毒量也更大[2]。低龄儿童发病时的排毒量与成年人相同，但排毒量下降更慢，排毒时间更长[11]。与成年人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见（1～3 周）。老年人和 HIV 感染者等免疫功能低下或缺陷人群的病毒清除能力更差，排毒时间更长[10,12]。
2.流行特点和季节性：
流感在温带地区表现为每年冬、春季的季节性流行和高发[13-15]。热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环[14-17]。
2013 年，一项针对我国不同区域流感季节性的研究显示[18]，我国甲型流感的年度周期性随纬度增加而增强，且呈多样化的空间模式和季节性特征：北纬 33°以北的北方省份，呈冬季流行模式，每年 1~2 月份出现单一年度高峰；北纬 27°以南的省份，每年 4~6 月份出现单一年度高峰；两者之间的中纬度地区，每年 1~2 月份和 6~8 月份出现双周期高峰。而乙型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发。2018 年一项研究对我国 2005 - 2016 年度乙型流感流行特征进行了系统分析[19]，总体而言，我国乙型流感的流行强度低于甲型；但在部分地区和部分年份，乙型流感的流行强度高于甲型，且乙型 Yamagata 系和 Victoria 系交替占优，以冬、春季流行为主，不同系的流行强度在各年间存在差异。
3.疾病负担：
（1）健康负担：
① 全人群：全人群对流感普遍易感。根据一项对全球 32 个流感疫苗接种随机对照队列中未接种疫苗人群的流感罹患率统计结果，有症状流感在成年人中的罹患率为 4.4%（95%CI：3.0%～6.3%），＞65 岁人群为 7.2%（95%CI：4.3%～12.0%）；所有流感（包括无症状感染）在成年人中的罹患率为 10.7%（95%CI：4.5%～23.2%）[20]。全球 1970 - 2009 年 19 个流行季未接种流感疫苗的成年人流感罹患率为 3.5%（95%CI：2.3%～4.6%）[21]。北京市基于流感样病例（influenzalike illness，ILI）和住院严重急性呼吸道感染病例（severeacute respiratory infection，SARI）监测的研究提示[22]，2017 - 2018 季节，北京市流感感染人数约为 227.1 万人，总感染率为 10.5%，有症状发病率为 6.9%；其中 15～24 岁组感染率和发病率分别为 13.4% 和 8.8%，25～59 岁组分别为 6.4% 和 4.2%，≥ 60 岁组为 5.6% 和 3.7%。北京市针对 2016~2018 年流感住院病例的研究显示，流感住院患者病死率为 0.5%[23]。流感在全球每年可导致 29 万～65 万呼吸道疾病相关死亡[24]。最近基于全国流感监测和死因监测系统数据，采用模型方法估计了流感相关超额呼吸系统疾病死亡[25]，结果显示，2010－2011 至 2014－2015 季节，全国平均每年有 8.8（95%CI：8.4～9.2）万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，占呼吸系统疾病死亡的 8.2%（95%CI：7.8%～9.6%）；全年龄组的超额死亡率平均为 6.5（95%CI：6.3～6.8）/10 万人年，年龄标化率为 5.9（95%CI：5.5～6.3）/10 万人年；≥ 60 岁老年人的流感相关超额死亡人数占全人群的 80%，其超额死亡率显著高于＜60 岁人群（38.5/10 万人年 vs.1.5/10 万人年）。对中国流感相关死亡负担研究的系统综述提示[26]，老年人流感相关呼吸及循环系统疾病超额死亡率为 30.8/10 万～170.2/10 万；非老年组为 0.32/10 万～2.6/10 万；不同季节、不同病毒亚型导致的死亡也存在差异。
②慢性基础性疾病患者：与同龄健康成年人相比，慢性基础性疾病患者感染流感病毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额死亡率更高。近期基于全球流感住院监测网络数据的分析发现，2013－2014 北半球流感季，40% 的流感相关住院病例患有慢性基础性疾病；对于大多慢性基础性疾病而言，甲型 H3N2、H1N1 亚型和乙型 Yamagata 系所致重症流感的风险无显著差异[27]。我国 2011－2013 年住院 SARI 病例哨点监测数据显示，37% 的重症流感病例患有慢性基础性疾病，其中心血管疾病（21.5%）、慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructive pulmonary disease，COPD）（7.7%）和糖尿病（7.4%）最为常见[28]。澳大利亚一项对患有慢性肺部疾病（chroniclung diseases，CLD）儿童开展的 10 年队列研究提示[29]，CLD 患儿和非 CLD 儿童流感相关住院率分别为 3.9（95%CI：2.6～5.2）和 0.7（95%CI：0.5～0.9）/1000 人年。与健康人群相比，慢性基础性疾病患者流感相关死亡率明显增高。一项综述性研究发现，流感流行季节 COPD 患者甲型流感相关超额病死率超过 30%，明显高于健康人群（≤ 0.1%）[30]。
③孕妇：流感对孕妇的健康危害比较严重。孕妇怀孕后由于机体免疫和生理上的变化，感染流感病毒后容易出现呼吸系统、心血管系统和其他器官的并发症[31]。日本研究表明，2010－2011 至 2013－2014 四个流感季中，孕妇比未怀孕的育龄妇女更容易发生呼吸系统疾病相关的住院（RR＝4.3，95%CI：1.96～9.41）[32]。美国一项 1998－2005 年孕妇流感死亡负担研究显示，孕晚期孕妇流感相关死亡率最高，约为 3.1/100 万活产[33]。西班牙的回顾性队列研究纳入了约 20 万孕妇，结果表明孕晚期因流感住院风险显著增加（RR＝1.9，95%CI：1.0～3.4）[34]。我国关于 2009 年大流行期间甲型 H1N1pdm09 住院病例的研究发现，孕妇仅占育龄妇女人口数的 3%，但 20% 的甲型 H1N1pdm09 死亡病例为孕妇，其中仅 7% 患有慢性基础性疾病；与未怀孕的健康育龄妇女相比，孕妇出现严重疾病的风险增加至 3.3 倍（95%CI：2.7～4.0），孕中期（OR＝6.1）和孕晚期（OR＝7.6）出现严重疾病的风险进一步增加[35]。研究还显示，孕妇患流感可对胎儿和新生儿产生影响，出现死产、婴儿死亡、早产和出生低体重等[36-38]。
④儿童：每年流感流行季节，儿童流感罹患率约为 20%～30%；在某些高流行季节[39]，儿童流感年感染率可达 50% 左右[40-41]。关于流感罹患率（包括有症状和无症状的感染）的综述研究提示[20]，＜18 岁儿童流感罹患率约为 22.5%（95%CI：9.0%～46.0%），而成年人流感罹患率约为 10.7%（95%CI：4.5%～23.2%）。北京市 2017－2018 季节流感感染率和发病率研究提示，0～4 岁组和 5～14 岁组发病率最高，分别为 33.0%（95%CI：26.4%～43.1%）和 21.7%（95%CI：17.4%～28.4%）[22]。苏州市 2011－2017 季节＜5 岁儿童确诊流感导致的 ILI 就诊率为 6.4/100 人年，其中 2011－2012 季节最高（20.5/100 人年），2012－2013 季节最低（2.4/100 人年）[42]。＜5 岁儿童感染流感后出现重症的风险较高。湖北省荆州市基于人群的研究表明，69% 的流感导致 SARI 住院患者为＜5 岁儿童，该年龄组流感相关 SARI 住院率达 2021/10 万人年～2349/10 万人年，其中 6～11 月龄婴儿住院率最高（360/10 万人年～3805 /10 万人年）[43]。儿童感染流感可导致死亡，患基础性疾病的儿童的死亡风险显著高于健康儿童，但也有将近半数的死亡病例发生在健康儿童中[39]。对全球流感相关死亡的模型研究估计，纳入的 92 个国家每年约有 9243～105690 名＜5 岁儿童死于流感相关呼吸道疾病[24]。
⑤学生：学校作为封闭的人群密集场所，更容易造成流感病毒的传播[44-45]。我国每年报告的流感暴发疫情中，＞90% 发生在学校和托幼机构。与其他人群相比，学龄儿童的流感感染率最高[46]。经估算，北京市 2015－2016 季节 5～14 岁儿童流感感染率为 18.7%（95%CI：12.9%～24.5%），明显高于青壮年和老年人群[47]。学龄儿童在学校、家庭和社区的流感传播中发挥重要的作用，流感流行可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤[48-49]。
⑥医务人员：医务人员在日常诊疗活动中接触流感患者的机会较多，因而感染流感病毒的风险高于普通人群。对 1957－2009 年全球 29 项研究的 Meta 分析显示，未接种流感疫苗的医务人员每季节实验室确诊的流感发病率为 18.7%（95%CI：15.8%～22.1%），是健康成年人的 3.4 倍（95%CI：1.2～5.7）[50]。中国香港地区在 2009 年甲型 H1N1 流行期间，2.6% 的医务人员确诊感染，其中护理人员占 53.4%[51]。2016 年的系统综述显示，与普通人群相比，医务人员在甲型 H1N1 流行期间感染风险更高（OR＝2.08，95%CI：1.73～2.51）[52]。医务人员感染流感病毒可增加院内感染的风险。研究显示，在感染流感病毒的医务人员中，35% 为无症状感染[53]，＞75% 的医务人员出现流感样症状后仍继续工作[54-55]。
⑦老年人：感染流感是老年人的重要死因。关于全球流感超额死亡率的模型研究表明，＜65 岁组中因流感相关呼吸道超额死亡率为 0.1/10 万～6.4/10 万，65～74 岁组中超额死亡率为 2.9/10 万～44.0/10 万，＞75 岁组为 17.9/10 万～223.5/10 万[24]。2017－2018 季节（以乙型流感为主）欧洲的超额死亡研究提示，≥ 65 岁老年人流感相关全死因超额死亡率为 154.1（95%CI：149.4～158.9）/10 万，与甲型 H3N2 亚型为优势毒株的 2016－2017 季节类似，提示乙型流感疾病负担不容小觑[56]。我国流感超额死亡研究显示，≥ 65 岁老年人流感相关的呼吸和循环系统疾病、全死因超额死亡率分别为 64/10 万～147/10 万、75/10 万～186/10 万[57-59]，与新加坡[58,60]、葡萄牙[61]、美国[62]等国家接近。与其他年龄组相比，流感相关死亡风险在老年人最高。≥ 65 岁老年人流感相关超额死亡率远高于 0～64 岁组，80%～95% 的流感相关超额死亡发生在 ≥ 65 岁老年人[25,57-59,63]。流感也可导致老年人出现相当高的住院负担。2010－2012 年湖北省荆州市基于人群的研究发现，≥ 65 岁老年人中确诊流感导致的 SARI 病例住院率为 89/10 万～141/10 万[64]。此外，养老院、疗养院等老年人集体居住的机构容易出现流感暴发疫情。
（2）经济负担和健康效用：研究显示，我国流感门诊病例的直接医疗成本为 156～595 元/人，间接成本为 198～366 元/人[49,65-67]。流感住院病例的经济负担约为门诊病例的 10 倍。2018 年苏州地区对儿童流感门诊病例的研究显示[68]，流感阳性病例的门急诊就诊平均总费用高于阴性病例（768.0 元 vs. 688.4 元）。另外，流感感染还可明显影响患者的生命质量，＞60% 的流感门诊和住院病例报告具有疼痛、不适和焦虑、沮丧。患流感期间，门诊和住院病例的健康效用值（health utility）分别为 0.61 和 0.59，损失的质量调整生命天（quality adjusted lifedays，QALD）为 1.62 和 3.51d[69]。2013 年我国研究显示，患者有慢性基础性疾病的流感患者其门诊和住院费均高于无基础性疾病的流感患者（门诊：186 美元 vs. 146 美元；住院：1800 美元 vs. 1189 美元）[66]，对于生存质量的研究也显示，基础性疾病患者的健康相关生存质量显著低于无基础性疾病者[69]。流感同样会造成年人群生产力的下降，如工作缺勤。中国香港地区针对医务工作者的回顾性队列研究显示，2005 年未接种流感疫苗的医务人员平均每人因 ILI 而缺勤 1.75d[70]。苏州地区一项研究显示，儿童流感病例的缺课天数和家长缺勤天数分别为 1.3 和 1.4d[68]。
4.流感的预防治疗措施：
每年接种流感疫苗是预防流感最有效的手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等神经氨酸酶抑制剂是甲型和乙型流感的有效治疗药物。病程早期尤其是发病 48h 之内应用抗流感病毒药物能显著降低流感重症和死亡的发生率。抗病毒药物应在医生的指导下使用。药物预防不能代替疫苗接种，只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施，可使用奥司他韦、扎那米韦等。采取日常防护措施也可以有效减少流感的感染和传播，包括保持良好的呼吸道卫生习惯，咳嗽或打喷嚏时，用纸巾、毛巾等遮住口鼻；勤洗手，尽量避免触摸眼睛、鼻或口；均衡饮食，适量运动，充足休息等。避免近距离接触流感样症状患者，流感流行季节，尽量避免去人群聚集场所；出现流感样症状后，患者应居家隔离观察，不带病上班、上课，接触家庭成员时戴口罩，减少疾病传播；流感样症状患者去医院就诊时，患者及陪护人员要戴口罩，避免交叉感染。
三、流感疫苗
1.国内外上市的流感疫苗：
全球已上市的流感疫苗分为流感灭活疫苗（inactivatedinfluenza vaccine，IIV）和流感减毒活疫苗（liveattenuated influenza vaccine，LAIV）。按照疫苗所含组份，分为三价和四价流感疫苗，三价疫苗组份含有甲型 H3N2、H1N1 亚型和乙型毒株的 1 个系，四价疫苗组份含甲型 H3N2、H1N1 亚型和乙型 Victoria 系、Yamagata 系。根据生产工艺，又可分为基于鸡胚、基于细胞培养和重组流感疫苗（recombinantinfluenza vaccines，RIV）。国外还上市了针对特定人群的高抗原含量 IIV、佐剂疫苗以及皮内接种疫苗等。我国现已批准上市的流感疫苗有 IIV3 和 IIV4，IIV3 包括裂解疫苗和亚单位疫苗，IIV4 为裂解疫苗。根据国家药监局网站和疫苗批签发信息，2019－2020 季节有 7 家厂家供应流感疫苗。此外，一种鼻喷三价 LAIV 在上市审批过程中，适用人群为 3～17 岁，每剂 0.2 ml。本季节供应流感疫苗的厂家及其产品信息见表 1。
2.IIV3和IIV4接种后的免疫反应、免疫持久性：
欧盟药品评价局和美国食品药品管理局的标准要求流感疫苗接种后：
①血凝素抑制（hemagglutinationinhibition，HI）抗体 ≥ 1∶40；
②血清阳转率，即免疫接种前 HI 抗体＜1∶10，免疫后 HI 抗体 ≥ 1∶40，或免疫接种前 HI 抗体 ≥ 1∶10，免疫接种后 HI 抗体几何平均滴度（geometricmean titers，GMT）增长 ≥ 4 倍。
人体对感染流感病毒或接种流感疫苗后获得的免疫力会随时间衰减，衰减程度与人的年龄和身体状况、疫苗抗原等因素有关，临床试验的证据提示，接种 IIV 对抗原类似毒株的保护作用可维持 6～8 个月[71]。接种 1 年后血清抗体水平显著降低，但部分毒株的保护作用持续时间可更长。为匹配不断变异的流感病毒，WHO 在多数季节推荐的流感疫苗组份会更新 ≥ 1 个毒株，疫苗毒株与前一季节完全相同的情况也存在。为保证接种人群得到最大程度的保护，即使流感疫苗组份与前一季节完全相同，鉴于多数接种者抗体滴度已显著下降[72-74]，因此不管前一季节是否接种流感疫苗，仍建议在当年流感季节来临前接种。目前，我国供应 2 种 IIV4。根据 2 种疫苗上市前的临床试验结果，其接种后甲型 H3N2、H1N1 亚型和乙型 Yamagata、Victoria 系的 HI 抗体阳转率、HI 抗体 GMT 平均增长倍数和血清抗体保护率均达到标准，提示该疫苗具有较好的免疫原性。
3.IIV3 和 IIV4 的免疫原性、效力和效果：
免疫原性是指抗原能够刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力，评价指标主要为病毒株特异性 HI 抗体水平和血清抗体阳转率，评价结果会受接种者年龄、免疫功能和接种前抗体水平的影响。疫苗的效力通常是指其在上市前随机对照试验（randomizedcontrolled trial，RCT）中理想条件下的有效性；疫苗的效果则指其在人群中实际应用的有效性。评价流感疫苗效力和效果的结局指标主要包括血清抗体水平和阳转率、实验室确诊流感、急性呼吸道疾病或 ILI 就诊、流感和肺炎相关住院或死亡等。流感疫苗需要每年接种。疫苗效果研究证实了重复接种的必要性。据中国香港地区对 2012－2017 连续 5 个流感季节儿童住院病例中流感疫苗效果的分析估计[75]，流感疫苗接种后每个月效果约下降 2%～5%，接种后 0.5～2 个月时疫苗效果估计为 79%（95%CI：64%～88%），至接种后 7～9 个月时疫苗效果仅余 45%（95%CI：22%～61%）。此外，一项系统综述比较了连续 2 个季节接种、仅本季节接种、仅上一季节接种和 2 个季节均未接种的流感疫苗效果[76]，提示无论上一季节接种状态如何，本季节都应重新接种流感疫苗。
（1）全人群：IIV 在健康成年人中免疫原性良好。在健康成年人中，据随机对照试验的系统综述估计，IIV 约可预防 59%（95%CI：51%～66%）的实验室确诊流感[77-78]；当疫苗株和循环株匹配时，接种 IIV 可减少 42%（95%CI：9%～63%）的 ILI 就诊[78]。一项系统综述纳入了 1998－2008 年国内文献中的 2 项 RCT 和 11 项队列研究[79]，显示流感疫苗对我国 18～59 岁成年人 ILI 的预防效果为 47%（95%CI：25%～63%）。在全年龄组人群中，检测阴性病例对照研究的系统综述（包含 2004－2015 年的 56 项研究）发现流感疫苗对不同型别和亚型的流感的预防效果有明显差异，其中乙型为 54%（95%CI：46%～61%），甲型 H1N1pdm09 亚型（2009 年及以后）为 61%（95%CI：57%～65%），H1N1 亚型（2009 年之前）为 67%（95%CI：29%～85%），H3N2 亚型为 33%（95%CI：26%～39%）[80]。国外 RCT 试验的 Meta 分析显示，在 ≥ 18 岁成年人中，IIV4 与 IIV3 在相同疫苗株的血清保护率和抗体阳转率方面无显著性差异，IIV4 中增加的乙型流感系的抗体保护率和抗体阳转率明显高于 IIV3[81-82]。
（2）孕妇：妊娠期接种流感疫苗，既可保护孕妇，降低孕期患流感、孕期发热、子痫前期、胎盘早破的风险，也可通过胎传抗体保护 6 月龄内无法接种流感疫苗的新生儿免于罹患流感[83]。在 4 项 RCT 和 3 项观察性研究的 Meta 分析中，孕期接种流感疫苗对＜6 月龄婴儿实验室确诊的流感的保护率为 48%（95%CI：33%～59%）；在 4 项观察性研究的 Meta 分析中，孕期接种流感疫苗对＜6 月龄婴儿实验室确诊的流感相关住院的保护率为 72%（95%CI：39%～87%）[84]。2019 年的 Meta 分析指出[85]，相较于孕早期接种流感疫苗，孕晚期接种流感疫苗的孕妇及其新生儿体内 HI 滴度上升倍数更高，且孕晚期接种流感疫苗更有利于抗体传递给胎儿。
（3）儿童：＞6 月龄儿童按推荐的免疫程序接种 IIV3 后对流感病毒感染有保护作用。2012 年一项 IIV3 效力和效果的 Meta 分析显示[77]，6～23 月龄儿童的疫苗效果为 40%（95%CI：6%～61%），24～59 月龄儿童为 60%（95%CI：30%～78%）。国内研究显示，2011－2012 年度 IIV3 对 36～59 月龄及 6～35 月龄的保护效果分别为 58.2% 和 49.5%[86]。国外研究提示，＜9 岁儿童首次接种 IIV3 时，接种 2 剂次比 1 剂次能提供更好的保护作用，如 5～8 岁儿童接种 2 剂 IIV3 后，针对甲型 H1N1、H3N2 和乙型流感病毒产生的抗体滴度显著高于接种 1 剂次[87]。日本对 2013－2018 年度 6 月龄至 12 岁儿童的研究提示：无论接种 1 剂次还是 2 剂次 IIV，均对儿童感染流感具有保护效果，但接种 2 剂次疫苗在部分年度对乙型流感的保护效果更好[88]。中国香港地区对 2011－2019 年度因急性呼吸道感染住院的 6 月龄至 9 岁儿童开展了接种 2 剂次和 1 剂次流感疫苗效果研究[89]，发现首次接种流感疫苗完成 2 剂次程序和仅接种 1 剂次对流感确诊住院病例的保护效果分别为 73%（95%CI：69%～77%）和 31%（95%CI：8%～48%）。因此，低龄儿童首次接种流感疫苗应接种 2 剂，才能获得最大程度的保护。
研究提示，IIV4 对乙型流感的免疫原性优于 IIV3。2013－2014 季节在欧洲几国的 3～8 岁儿童开展的随机、双盲、接种 IIV3 为对照的临床试验提示，接种 IIV4 后对 IIV3 未含的乙型流感产生的 GMT 高于 IIV3 诱导产生，即 IIV4 具有更好的免疫原性[90]。中国香港地区 2017－2018 季节一项 6 月龄至 17 岁儿童流感疫苗效果研究[91]，共纳入 1078 名儿童，研究对象接种的大多为 IIV4，结果显示流感疫苗对确诊流感住院总的保护效果为 65.6%（95%CI：42.7%～79.3%），对甲型和乙型流感的保护效果分别为 66.0%（95%CI：3.4%～88.0%）和 65.3%（95%CI：39.5%～80.1%）。北京市对 2013－2016 季节流感疫苗效果模型研究发现，对于 5～14 岁儿童，3 个季节接种流感疫苗分别可以减少约 104000（95%CI：101000～106000）例、23000（95%CI：22000～23000）例和 21000（95%CI：21000～22000）例流感相关门/急诊病例就诊[92]。2016－2017 季节北京市流感疫苗对减少流感相关门/急诊就诊效果为 25%（95%CI：0%～43%），对甲型 H1N1pdm09 为中等保护效果，而对甲型 H3N2 为低保护效果[93]。
（4）学生：开展基于学校的流感疫苗接种可有效减少学龄儿童流感感染的发生。2014－2015 季节，北京市基于中小学校流感集中发热疫情的研究表明，在流感病毒疫苗株与流行株不匹配的情况下，学生接种流感疫苗的保护效果为 38%（95%CI：12%～57%）[94]；在确诊流感的学生中，接种流感疫苗的学生与未接种的学生相比，出现＞38℃ 发热的风险显著减低（OR＝0.42，95%CI：0.19～0.93）[95]。疫苗株与流行毒株匹配的季节，北京市流感疫苗大规模集中接种可使流感集中发热疫情的发生风险大幅降低（OR＝0.111，95%CI：0.075～0.165）[96]。
（5）老年人：2018 年一篇对 8 个随机对照试验的 Meta 分析发现，老年人接种流感疫苗预防流感的保护效力为 58%（95%CI：34%～73%）[97]。2015－2016、2016－2017 和 2017－2018 季节，美国 ≥ 65 岁老年人接种流感疫苗预防因流感导致的急性呼吸道疾病就诊的效果分别为 42%（95%CI：6%～64%）、46%（95%CI：4%～70%）和 18%（95%CI：-25%～47%）[98-100]。2017 年针对检测阴性病例对照研究中社区老年人个体水平数据的 Meta 分析发现，无论流感疫苗与流行株是否匹配，接种流感疫苗均有效 ［匹配时保护效果为 44.4%（95%CI：22.6%～60.0%）；不匹配时保护效果为 20.0%（95%CI：3.5%～33.7%）］[101]。对 1998－2008 年我国流感疫苗效果研究的 Meta 分析发现，流感疫苗对 ≥ 60 岁老年人的流感样疾病的预防效果为 53%（95%CI：20%～72%）[79]。接种流感疫苗还可降低老年人流感相关并发症发生率，减少流感相关住院及死亡。2013 年的 Meta 分析发现，在流感季节，老年人接种流感疫苗能预防 28%（95%CI：26%～30%）的流感相关致命性或非致命性并发症、39%（95%CI：35%～43%）的流感样症状、49%（95%CI：33%～62%）的确诊流感[102]。
（6）慢性基础性疾病患者：我国开展的队列研究表明，接种 IIV3 可以减少 COPD 和慢性支气管炎的急性感染和住院[103-104]。成都地区一项队列研究发现，与未接种疫苗的对照组相比，IIV3 接种 3、6 个月后 COPD 急性加重的住院天数分别减少 3.3、7.1d[103]。流感疫苗对儿童和成年人哮喘患者有较好免疫原性[105]，哮喘患者接种流感疫苗能够有效减少流感感染和哮喘发作[106]。流感疫苗在心血管疾病患者中免疫原性良好，能够保护心血管病患减少流感感染。冠心病患者接种流感疫苗后，可以减少急性冠脉综合征（acutecoronary syndromes，ACS）患者的心血管不良事件发生率，降低其住院风险和与心脏病相关的死亡率[107]，减少 ACS 患者与流感有关的直接和间接医疗成本[108-109]。糖尿病患者接种流感疫苗 1 个月后，血清转换率和保护率均达到标准；流感疫苗的免疫原性主要与年龄和既往抗体水平滴度有关，而与是否患糖尿病无关[110]。18～64 岁的糖尿病患者接种流感疫苗对住院的保护效果是 58%；老年人糖尿病患者接种流感疫苗，对住院的保护效果为 23%，对全死因死亡的保护效果为 38%～56%[111]。另外，接种流感疫苗可以减少免疫功能受损的流感住院儿童并发症的发生风险，缩短住院时间[112]。
（7）医务人员：医护人员接种流感疫苗可保护自身健康。与流感病毒匹配良好的季节性流感疫苗在医务人员中的疫苗效力可达 90%[113-114]。一项纳入了 1980－2018 年研究结果的系统综述显示，疫苗接种组实验室确诊的流感发病率明显低于未接种组（合并 RR＝0.40，95%CI：0.23～0.69），并且 ILI 导致的缺勤率降低（合并 RR＝0.62，95%CI：0.45～0.85）[115]。另一项系统综述显示，医护人员接种流感疫苗可以减少 42% 的临床诊断流感，同时减少 29% 的全病因死亡[113,116]。我国研究也发现[117-118]，医务人员接种流感疫苗可以减少缺勤、ILI 和呼吸系统疾病的发生和就诊，降低心脑血管疾病和糖尿病的就诊率。此外，接种流感疫苗还可作为保障医务人员职业健康、院内感染控制的措施，并维持医疗系统正常运转。
4.IIV3 和 IIV4 的安全性：
接种流感疫苗是安全的，但也可能会出现不良反应。流感疫苗常见的副作用主要表现为局部反应（接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等）和全身反应（发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛、周身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等）。通常是轻微的，并在几天内自行消失，极少出现重度反应。研究表明 IIV3 和 IIV4 在安全性上没有差别[119-127]，国产和进口流感疫苗的安全性也差异无统计学意义[128-130]。
疑似预防接种异常反应（adverseevent following immunization，AEFI）是指在预防接种后发生的怀疑与预防接种有关的不良反应或医学事件。我国于 2010 年发布《全国疑似预防接种异常反应监测方案》，要求责任报告单位和报告人发现属于报告范围的 AEFI（包括接到受种者或其监护人的报告）后应当及时向受种者所在地的县级卫生行政部门、药品监督管理部门报告，相关信息将通过 AEFI 信息管理系统进行网络报告，AEFI 监测属于被动监测。2015－2018 年 AEFI 信息管理系统的监测数据分析显示，所有不良反应中报告最多的为发热（腋温 ≥ 37.1℃），其中高热（腋温 ≥ 38.6℃）发生率为 4.274/10 万剂，儿童型疫苗略高于成年人型（4.465/10 万剂 vs. 4.165/10 万剂）；非严重异常反应中，以过敏性皮疹（442 例，0.531/10 万剂）和血管性水肿（70 例，0.084/10 万剂）报告最多；严重异常反应的报告发生率低，为 0.143/10 万剂，排名前两位为热性惊厥（27 例，0.032/10 万剂）和过敏性紫癜（21 例，0.025/10 万剂）[131]。
5.疫苗成本效果、成本效益：
接种流感疫苗能有效减少流感相关门/急诊、住院和死亡人数，继而降低治疗费用，产生明显的经济效益。总结全球 51 项流感疫苗接种卫生经济学评价结果的综述发现[132]，其中 22 项研究（包括评估儿童、老年人和孕妇接种流感疫苗的成本效果）认为接种流感疫苗可节省成本，13 项研究的成本效果＜1 万美元或成本效益比接近 1（常用的成本效果评价标准：当成本效果比小于所在国家人均 GDP 时，认为干预措施极具有成本效果；当成本效果比为 1～3 倍人均 GDP 时，认为干预措施具有成本效果；当成本效果比＞3 倍人均 GDP 时，干预措施不具有成本效果），13 项研究的成本效果为 1 万～5 万美元或者成本效益比＜6，3 项研究的成本效果＞5 万美元，绝大部分研究认为儿童接种流感疫苗可节省成本或具有成本效果，在老年人和孕妇中接种流感疫苗具有较好的成本效果。另一项系统综述发现，从全社会的角度，对儿童、孕产妇、高危人群和医务人员开展流感疫苗接种具有成本效果[133]。
我国一项研究采用静态马尔科夫模型，基于我国医疗保健系统角度开展的评价老年人接种 IIV3、IIV4 及不接种流感疫苗成本效果的研究发现[134]，接种 IIV3 和 IIV4 均比不接种流感疫苗给老年人带来更高的健康效用，且均具有良好成本效果。另一项采用构建决策树模型分析我国糖尿病患者免费接种流感疫苗成本效果的研究提示[135]，当支付意愿阈值采用我国 2016 年人均 GDP53 680 元时，为糖尿病患者提供免费流感疫苗接种具有成本效果的概率为 99.1%。
四、2019－2020 年度接种建议
每年接种流感疫苗是预防流感最有效的措施。目前，流感疫苗在我国大多数地区属于第二类疫苗，既公民自费、自愿接种。国家卫生健康委员会 2018 年印发的《关于进一步加强流行性感冒防控工作的通知》（国卫疾控函〔2018〕254 号）中明确了我国流感防控工作的指导原则是「预防为主、防治结合、依法科学和联防联控」，提出了「强化监测预警、免疫重点人群、规范疫情处置、落实医疗救治、广泛宣传动员」的防控策略。其中高危人群的疫苗预防接种是防控重点，首次针对医务人员疫苗接种提出了具体要求，医疗机构应该为医务人员免费接种，医务人员应该主动接种并达到高覆盖率。2019 年 7 月，健康中国行动推进委员会制定印发了《健康中国行动（2019 中国行动推年）》，列出了 15 项重大行动，包括全方位干预健康影响因素、维护全生命周期健康和防控重大疾病 3 个领域。其中在「慢性呼吸系统疾病防治行动」中建议慢性呼吸系统疾病患者和老年人等高危人群主动接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗，在「传染病及地方病防控行动」中，明确提出儿童、老年人、慢性病患者的免疫力低、抵抗力弱，是流感的高危人群，建议每年流感流行季节前在医生指导下接种流感疫苗，并鼓励有条件地区为 ≥ 60 岁老年人、托幼机构幼儿、在校中小学生和中等专业学校学生免费接种流感疫苗，同时要求保障流感疫苗供应。该行动计划为未来推进流感疫苗预防接种提供了指导意见和工作要求。
为提高公众对流感疾病特征、危害及疫苗预防作用的认识，逐步提高高危人群的疫苗覆盖率，各级 CDC 要积极组织开展科学普及、健康教育、风险沟通和疫苗政策推进活动，组织指导疫苗接种时，应重点把握好剂型选择、优先接种人群、接种程序、禁忌证和接种时机等技术环节。
1.抗原组份：
WHO 推荐的 2019－2020 年度北半球 IIV3 组份为甲型/Brisbane/02/2018（H1N1）pdm09 类似株、甲型/Kansas/14/2017（H3N2）类似株和乙型/Colorado/06/2017（Victoria 系）类似株。WHO 推荐的 IIV4 组份包含乙型毒株的 2 个系，为上述 3 个毒株及乙型/Phuket/3073/2013（Yamagata 系）类似株。与上一年度相比，更换了甲型 H1N1 和 H3N2 亚型病毒毒株。
2.疫苗种类及适用年龄组：
目前，我国批准上市的流感疫苗包括 IIV3 和 IIV4，其中 IIV3 有裂解疫苗和亚单位疫苗，可用于 ≥ 6 月龄人群接种，包括 0.25 ml 和 0.5 ml 2 种剂型，0.25 ml 剂型含每种组份血凝素 7.5 μg，适用于 6～35 月龄婴幼儿；0.5 ml 剂型含每种组份血凝素 15 μg，适用于 ≥ 36 月龄的人群；IIV4 为裂解疫苗，适用于 ≥ 36 月龄的人群，为 0.5 ml 剂型，含每种组份血凝素 15 μg。对可接种不同类型、不同厂家疫苗产品的人群，可自愿接种任 1 种流感疫苗，无优先推荐。
3.建议优先接种人群：
流感疫苗安全、有效。原则上，接种单位应为 ≥ 6 月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌证的人提供免疫服务。国内外大量流感疾病负担的科学证据表明，不同人群患流感后的临床严重程度和结局不同，借鉴 WHO 立场和其他国家多年的应用经验，结合我国国情，推荐以下人群为优先接种对象：
（1）6～23 月龄的婴幼儿：患流感后出现重症的风险高，流感住院负担重，应优先接种流感疫苗。疫苗在该年龄组的效果高度依赖于疫苗株与循环毒株的匹配程度。
（2）2～5 岁儿童：流感疾病负担也较高，但低于＜2 岁儿童。该年龄组儿童接种流感疫苗后，其免疫应答反应通常优于＜2 岁儿童。
（3）≥ 60 岁老年人：患流感后死亡风险最高，是流感疫苗接种的重要目标人群。虽然较多证据表明，现有流感疫苗在老年人中的效果不如年轻成年人，但疫苗接种仍是目前保护老年人免于罹患流感的最有效手段。
（4）特定慢性病患者：心血管疾病（单纯高血压除外）、慢性呼吸系统疾病、肝肾功能不全、血液病、神经系统疾病、神经肌肉功能障碍、代谢性疾病（包括糖尿病）等慢性病患者、患有免疫抑制疾病或免疫功能低下者，患流感后出现重症的风险很高，应优先接种流感疫苗。
（5）医务人员：是流感疫苗接种的重要优先人群，不仅可保护医务人员自身，维持流感流行季节医疗服务的正常运转，同时可有效减少医务人员将病毒传给流感高危人群的机会。
（6）＜6 月龄婴儿的家庭成员和看护人员：由于现有流感疫苗不可以直接给＜6 月龄婴儿接种，该人群可通过母亲孕期接种和对婴儿的家庭成员和看护人员接种流感疫苗，以预防流感。
（7）孕妇或准备在流感季节怀孕的女性：国内外大量研究证实孕妇罹患流感后发生重症、死亡和不良妊娠结局的风险更高，国外对孕妇在孕期任何阶段接种流感疫苗的安全性证据充分，同时接种疫苗对预防孕妇罹患流感及通过胎传抗体保护＜6 月龄婴儿的效果明确。另外，《WHO 流感疫苗立场文件（2012 年版）》将孕妇列为第一优先接种人群。但由于国内缺乏孕妇接种流感疫苗的安全性评价数据，我国上市的部分流感疫苗产品说明书仍将孕妇列为禁忌证。个为降低我国孕妇罹患流感及严重并发症风险，经审慎评估，本指南建议孕妇或准备在流感季节怀孕的女性接种流感疫苗，孕妇可在妊娠任何阶段接种。
4.接种剂次：
（1）6 月龄至 8 岁儿童：首次接种流感疫苗的 6 月龄至 8 岁儿童应接种 2 剂次，间隔 ≥ 4 周；2018-2019 年度或以前接种过 ≥ 1 剂次流感疫苗的儿童，则建议接种 1 剂次
（2）≥ 9 岁儿童和成年人：仅需接种 1 剂。
5.接种时机：
通常接种流感疫苗 2～4 周后，可产生具有保护水平的抗体，6～8 月后抗体滴度开始衰减。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议各地在疫苗可及后尽快安排接种工作，最好在 10 月底前完成免疫接种；对 10 月底前未接种的对象，整个流行季节都可以提供免疫服务。同一流感流行季节，已按照接种程序完成全程接种的人员，无需重复接种。孕妇在孕期的任一阶段均可接种流感疫苗，建议只要本年度的流感疫苗开始供应，可尽早接种。
6.接种部位及方法：
IIV 的接种采用肌肉注射（皮内注射制剂除外）[6]。成年人和＞1 岁儿童首选上臂三角肌接种疫苗，6 月龄至 1 岁婴幼儿的接种部位以大腿前外侧为最佳[6]。因为血小板减少症或其他出血性疾病患者在肌肉注射时可能发生出血危险，应采用皮下注射。
7.疫苗储存：
按照《疫苗储存和运输管理规范（2017 年版）》的要求，应在 2～8℃ 避光保存和运输，严禁冻结。
8.禁忌证：
对疫苗中所含任何成分（包括辅料、甲醛、裂解剂及抗生素）过敏者。患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。上次接种流感疫苗后 6 周内出现格林巴利综合征，不是禁忌证，但应特别注意。《中华人民共和国药典（2015 版）》未将对鸡蛋过敏者作为禁忌。药典规定流感疫苗中卵清蛋白含量应 ≤ 500ng/ml，当前疫苗中的卵蛋白含量已大大低于国家标准。国外学者对于鸡蛋过敏者接种 IIV 或 LAIV 的研究也表明不会发生严重过敏反应
[136-139]，美国 ACIP 自 2016 年开始建议对鸡蛋过敏者亦可接种流感疫苗[140-141]。
9.药物相互作用：
（1）如正在或近期曾使用过任何其他疫苗或药物，包括非处方药，请于接种前告知接种医生。
（2）IIV 与其他灭活及减毒活疫苗可同时在不同部位接种[141]；未发现影响流感疫苗和联合接种疫苗的免疫原性和安全性的证据[142]。老年人可同时接种 IIV 和肺炎球菌疫苗[143-148]。
（3）免疫抑制剂（如皮质类激素、细胞毒性药物或放射治疗）的使用可能影响接种后的免疫效果[149-150]。为避免可能的药物间相互作用，任何正在进行的治疗均应咨询医生。
（4）服用流感抗病毒药物预防和治疗期间可以接种流感疫苗[141]。
10.接种注意事项：
各接种单位要按照《预防接种工作规范（2016 年版）》的要求开展流感疫苗接种工作。接种工作中要注意以下事项：
（1）疫苗瓶有裂纹、标签不清或失效者，疫苗出现浑浊等外观异物者均不得使用。
（2）严格掌握疫苗剂量和适用人群的年龄范围，不能将 0.5 ml 剂型分为 2 剂次（每剂次 0.25 ml）给 2 名婴幼儿接种。
（3）接种完成后应告知接种对象留下观察 30 min 再离开。
（4）建议注射现场备 1∶1000 肾上腺素等药品和其他抢救设施，以备偶有发生严重过敏反应时供急救使用。
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妙手云医2019-11-22
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