生物节律紊乱在抑郁症（major depressive disorder）患者中普遍存在，且是抑郁症的重要临床特征及其病理生理机制之一，与抑郁症起病、症状特点、共病、预后、复发、社会功能等密切相关。抑郁症的序贯治疗（sequenced treatment alternatives to relieve depression）等研究发现，具有夜晚型生物节律特点、睡眠节律紊乱、日间睡眠过度、日间或季节性情绪变化等特征的抑郁症患者，病情更严重、治疗效果更差、自杀风险更高、残留症状更多、痊愈率更低。

不同临床表征抑郁症的发病机制、疾病特点和治疗效应不同。为实现个体化干预，提高临床治愈率，使更多患者社会功能全面康复（复元），需要针对不同特征抑郁症患者进行个体化评估和针对性治疗。然而，生物节律紊乱特征并未在现有抑郁症诊断分类标准中体现，临床实践中对生物节律紊乱特征的重视不足。鉴此，中国抑郁障碍协作组组织业内专家在综合评价近年国内外相关文献的基础上，参考《佛罗里达最佳实践指南-成人抑郁症药物治疗（2017）》《世界生物精神病学会联合会抑郁症药物治疗（2017）》《加拿大情绪和焦虑治疗网络成人抑郁症管理指南（2016）》《中国抑郁障碍防治指南（第二版）（2015）》等，结合临床实践，形成针对具有生物节律紊乱特征的抑郁症患者评估、诊治指导建议，希冀为精神卫生工作者提供借鉴和帮助。

一、临床表现

生物节律指周期性的生命活动现象，包括睡眠-觉醒周期、静息-活动周期、进食行为、能量代谢及激素分泌等，主要受下丘脑视交叉上核控制。抑郁症患者除了情绪低落、兴趣下降和精力下降等核心症状外，常伴有生物节律紊乱相关的临床特征。抑郁症患者的生物节律紊乱主要分为以下3组临床特征：

（一）睡眠-觉醒周期紊乱

抑郁症患者出现睡眠-觉醒周期紊乱非常常见，流行病学调查显示约有50%~90%的抑郁症患者主诉睡眠障碍。抑郁症患者最常见的睡眠障碍是失眠，通常表现为中段失眠或末段失眠（早醒），并伴有日间思睡、迟钝等觉醒不足状态，其中早醒是抑郁症最具特征性的睡眠障碍之一。除失眠外，抑郁症患者的睡眠-觉醒周期紊乱也可表现为"反向症状"，如睡眠增多、嗜睡（约占6%~29%）。清晨型和夜晚型睡眠特征研究提示，较多抑郁症患者具有夜晚型节律特征。

（二）情绪日间变化和季节性波动

抑郁症患者情绪日间波动主要表现为晨重夜轻的规律；此外，部分患者表现为相反的情绪波动趋势，为逆向日间波动，以情绪在晚间最差为特征，超过20%的患者存在昼夜节律性情绪波动。抑郁症患者季节性情绪波动表现为情绪与某特定季节相关。其中，冬季抑郁最为常见。

（三）日常生活功能改变

日常生活功能改变体现在饮食、活动等方面。抑郁症患者的饮食改变，主要体现在食欲减退和不规律，也包括贪食、暴食等"反向症状"。抑郁症患者的活动改变，主要体现在活动量减少，人际社交节律改变，并伴有精力下降、兴趣下降、动力不足感和疲乏感。

目前，尚缺乏足够的研究证据，支持抑郁症生物节律紊乱特征诊断标准的建立，符合上述3组临床特征中的1组，患者即可能存在生物节律紊乱，符合的临床特征条目越多，提示其生物节律紊乱越显著。

二、评估方法

生物节律特征的评估，主要包括各类自我报告问卷和量表（内容涉及睡眠、情绪、精力和活动等）、睡眠监测、体动记录仪、核心体温监测、皮质醇和褪黑素等检测，见表1。同时，还可以结合家属提供的信息辅助评估和判断。抑郁症相关生物节律紊乱特征的识别，需要结合临床症状特点、家族史、自我报告问卷和量表、生物学检测数据等多方面、多层次的评估，见表2。

表1 生物节律特征评估方法

表2 抑郁症相关生物节律紊乱特征的识别

三、治疗策略

（一）治疗目标和治疗流程

1．总体目标：

针对抑郁症相关生物节律紊乱特征的治疗目标包括：（1）消除抑郁症状；（2）调整睡眠和觉醒节律；（3）改善饮食、运动和生活节奏；（4）恢复日间功能，提高生活质量。

2．诊疗流程：

首先明确抑郁症诊断，评估是否伴有相关生物节律紊乱特征，并明确生物节律紊乱的临床特点；其次，建立治疗联盟，根据患者特点，共同探讨个体化治疗方案。如果初步治疗效果不明显，则需要进一步评估，调整治疗方案。见流程图1。

▲抑郁症相关生物节律紊乱特征的识别和治疗流程图

(二）证据等级和推荐等级说明

本指导建议采用推荐分级的评估、制定与评价方法（the grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）对证据进行分级，证据分级标准和推荐标准，见表3，表4。

表3 证据分级标准

表4 推荐分级标准

（三）药物治疗

对于伴有相关生物节律紊乱特征的抑郁症患者，除尽快改善情绪外，尚需兼顾生物节律调整。因此，那些具有调节生物节律的药物应视为临床治疗的优先选择或辅助手段。

1．抗抑郁药：

抗抑郁药治疗是抑郁症的主要治疗方法。虽然临床证据有限，但也有研究证据支持部分抗抑郁药具有生物节律调节作用，如米氮平、曲唑酮、氟伏沙明等，因其较好的改善睡眠作用，可作为伴睡眠障碍抑郁症患者的选择。需指出的是，该类药物同时存在嗜睡等不良反应，尤其影响患者日间觉醒状态与日常活动、甚至加重疲乏感等症状。此外，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（norepinephrine reuptake inhibitors），也或有助于唤起和改善日间活动，减少疲乏感等。通常，抑郁症患者经单胺类抗抑郁药治疗，随着抑郁症状缓解，其睡眠-觉醒周期、生物节律紊乱也将获得逐步改善。然而，单胺类抗抑郁药可能在应用初期抑制快动眼睡眠和干扰睡眠结构，从而增加唤起和觉醒，干扰睡眠。单胺类药物是目前抑郁症治疗的主要药物，有关单胺类抗抑郁药对生物节律的调整作用和临床应用效应，目前尚存在争议。因此，使用单胺类抗抑郁药治疗伴生物节律紊乱特征的抑郁症患者，或需要联合改善睡眠和调整生物节律的药物和方法。圣·约翰草提取物是从圣·约翰草（St. John′s wort）中提取的天然药物，可增加夜间褪黑素生成，且不破坏睡眠节律，虽然圣·约翰草提取物治疗轻中度抑郁症已获指南推荐，但以圣·约翰草提取物治疗伴生物节律紊乱的抑郁症尚缺乏足够循证证据。最新指南和临床实践中，阿戈美拉汀因其褪黑素受体1/受体2激动作用，配合5-羟色胺2C受体拮抗作用，已有充分临床研究显示其良好抗抑郁疗效，更能及时调整生物节律（改善睡眠，并维持日间觉醒与社会功能），而获得推荐。相较于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药，阿戈美拉汀在睡眠结构（减少睡眠潜伏期，增加睡眠总时长）、生物节律调节（调整内源性褪黑素分泌节律）等方面具有独特优势。

基于循证证据和临床应用，优先推荐阿戈美拉汀（A级）治疗具相关生物节律紊乱特征抑郁症。需要指出的是，治疗过程中须密切关注阿戈美拉汀的禁忌证、药物相互作用和不良反应，尤其防范肝损害发生，需定期监测肝功能等指标的变化。米氮平、曲唑酮、氟伏沙明等其他抗抑郁药，具备3级循证证据，推荐建议为C级，或联合其他调整生物节律的治疗方法和药物（注意：氟伏沙明因其强效细胞色素氧化酶CYP1A2和中度细胞色素氧化酶CYP2C9抑制作用，可显著抑制阿戈美拉汀的代谢，故而禁止与阿戈美拉汀联合使用）。

2．褪黑素：

褪黑素具有调整睡眠时相、改善睡眠-觉醒节律和延长睡眠时间、缩短睡眠潜伏期和改善睡眠效率等作用，在欧洲作为一种安眠药使用。褪黑素也被推荐用于改善由时差反应导致的生物节律紊乱而诱导的焦虑症状，以及用于缓解跨时区导致的时差综合征相关症状。尽管有研究发现褪黑素联合安非他酮治疗，抗抑郁疗效显著优于安非他酮单药治疗，然而，褪黑素治疗抑郁症的疗效缺乏足够循证证据。研究发现褪黑素的可接受度和耐受性较好，不良反应较少，仅少数报道头痛、日间困倦等不适；但目前尚缺乏足够的研究来澄清长期使用褪黑素的不良反应。

综上，褪黑素具备应用于相关生物节律紊乱特征抑郁症的2级循证证据，推荐建议为B级，可作为增效剂与安非他酮等联合治疗。

3．锂盐：

锂盐是糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β）抑制剂，GSK-3β参与下丘脑视交叉上核生物节律调节。因此，锂盐也具有调节生物节律的作用（可能机制是通过延长昼夜周期或延缓内源性节律）。抗抑郁药联合锂盐治疗，有助于调节生物节律。锂盐联合睡眠剥夺治疗，可增强和巩固治疗疗效；锂盐联合光照治疗，可能降低机体对光的敏感性。此外，较多研究证据支持锂盐作为难治性抑郁症的增效治疗药物。但是，长期服用锂盐需应对胃肠道不良反应、甲状腺功能异常、肾功能异常和过量中毒等风险。

鉴于研究证据和临床使用，抗抑郁药联合锂盐治疗具备3级循证证据，推荐建议为酌情使用（C级，锂盐作为抗抑郁药的增效剂），用于调整抑郁症相关生物节律紊乱。

4．镇静催眠药：

对于那些伴有失眠症状的抑郁症患者，可根据患者的睡眠障碍特点，选择合适半衰期（T1/2）的镇静催眠药。但是，由于该类药物常见嗜睡、肌肉松弛等不良反应，以及成瘾、耐药等风险，一般不主张长期使用。

5．抗精神病药：

某些抗精神病药，尤其奥氮平、喹硫平等第2代抗精神病药，已有明确的抑郁症添加治疗有效证据，被许多指南推荐为抑郁症辅助治疗一线选择。但这类药物镇静作用强，通常存在次日嗜睡、糖脂代谢异常等不良反应，可选择低剂量联合使用，但非首选。其他抗精神病药物，如氯氮平、齐拉西酮、利培酮也具有一定的镇静助眠作用，但临床证据不充分；阿立哌唑有良好的抗抑郁增效作用，但对伴生物节律紊乱特征抑郁症联合治疗的疗效，尚待进一步研究。

6．促觉醒药：

可用于促进抑郁症患者伴日间疲乏感、动力不足、精神运动性迟滞、嗜睡等的觉醒。代表性药物莫达菲尼，常用于发作性睡病、轮班工作睡眠紊乱以及与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的白天过度嗜睡等紊乱症治疗，也被建议用于难治性双相障碍的辅助治疗。然而，目前应用的证据不足，建议探索性使用。

根据上述药物治疗的循证证据，结合国内外最新发布的抑郁症治疗指南，参考我国临床实践和同行专家讨论意见，本诊治建议总结可用于抑郁症相关生物节律紊乱调整的药物治疗推荐见表5，以期对临床诊疗有所帮助。

表5 药物治疗的证据等级和推荐等级

（四）非药物治疗

近年来国内外研究显示，具有对抑郁症生物节律紊乱症状调节作用的非药物治疗方法，包括认知行为治疗、人际社交节奏治疗、光照治疗、防蓝光治疗、正念冥想等。上述非药物治疗方法，可单独使用，也可联合进行。结合并参考国内外抑郁症治疗指南，以生物节律紊乱为主的轻度抑郁障碍患者，非药物治疗可采用单独或联合治疗方式。但对于中重度抑郁症患者，则建议与药物联合使用。

1．认知行为治疗（cognitive-behavior therapy，CBT）：

CBT包括睡眠和生物节律健康教育、认知重构、结构化行为改变等，CBT抗抑郁疗效已为临床研究所验证，并被指南推荐。CBT作为联合治疗方法具备1级循证证据，可作为抑郁症相关生物节律紊乱调整的A级推荐。

2．光照治疗：

该疗法采用光照调节昼夜节律。光照具有抗抑郁和调节时相的作用。光照治疗被指南推荐为抑郁症的单一或联合治疗措施，具有1级循证证据，可作为抑郁症相关生物节律紊乱调整的A级推荐。但对于重度抑郁症患者，建议采用光照联合治疗。

3．人际社交节奏治疗（interpersonal and social rhythm therapy，IPSRT）：

IPSRT通过整合行为、人际和精神心理教育，规范日常活动节奏，管理易受生物节律紊乱影响的生物和社会心理因素。IPSRT联合药物治疗有助于抑郁症患者更快获得临床治愈，降低复发率，且在改善社会节律和社会功能方面具有明显疗效。然而，上述证据主要源于双相抑郁，针对单相抑郁的研究证据较少。IPSRT联合治疗抑郁症具备2级循证证据，可作为抑郁症相关生物节律紊乱调节的B级推荐。

4．防蓝光治疗：

该疗法通过使患者戴上阻止蓝色波长的眼镜，防止夜间灯光抑制褪黑素的分泌。防蓝光眼镜能明显改善失眠患者的睡眠和情绪。然而，有关防蓝光眼镜对伴有睡眠障碍抑郁症的疗效研究，并未发现其改善抑郁的疗效。防蓝光治疗联合治疗具备3级循证证据，建议作为抑郁症相关生物节律紊乱调整的C级推荐。

5．睡眠剥夺：

患者在夜间保持完全或部分清醒。睡眠剥夺包括：整晚睡眠剥夺与部分睡眠剥夺。睡眠剥夺具有快速抗抑郁疗效。然而，睡眠剥夺抗抑郁的效果短暂、具有诱发躁狂/轻躁狂发作的风险，也存在诱发惊恐发作风险。不建议用于有心血管疾病和癫痫病史患者。睡眠剥夺联合治疗具备1级循证证据，可作为抑郁症相关生物节律紊乱调整的B级推荐。

6．正念冥想：

正念冥想为基于正念的心理干预方法，包括正念减压、正念认知疗法等。正念冥想具有抗抑郁及改善睡眠作用。然而正念冥想治疗伴睡眠障碍的抑郁症患者尚缺乏充分循证证据。正念冥想联合药物治疗具备2级循证证据，可作为抑郁症相关生物节律紊乱调整的B级推荐。

基于非药物治疗方法临床研究循证证据，结合国内外最新发布的抑郁症治疗指南，参考我国临床实践和同行专家讨论意见，本诊治建议总结可用于抑郁症相关生物节律调整的非药物治疗建议，见表6。

表6 非药物治疗的证据等级和推荐等级

四、结语

生物节律紊乱是抑郁症重要的病理生理改变，与疾病症状、严重程度密切相关，影响药物治疗效果和患者生活质量。抑郁症相关生物节律紊乱可表现出多种临床症状与疾病特征，需认真细致地识别和确定。生物节律紊乱状况及其程度的评估，可以借助于褪黑素和皮质醇等直接生物标记物检测，多导睡眠图和体动记录仪等间接生物指标监测，以及自我报告问卷和评定量表等。当前，抑郁症相关生物节律紊乱的治疗主要包括药物治疗和非药物方法。药物治疗方面，阿戈美拉汀因其既可有效抗抑郁，也能调节生物节律，改善抑郁症患者夜间睡眠质量和日间功能，而具有优势。非药物治疗中，认知行为治疗的有效证据较多，可重点推荐；光照治疗和人际社交节奏治疗，可操作性强，无明显不良反应，也值得推荐。

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