胰腺癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，据统计，胰腺癌在美国位居肿瘤相关死因的第3位，5年生存率约为8.0％，在我国其发病率和死亡率也居高不下。手术治疗是惟一的根治方案，但大部分患者在诊断时已失去手术机会，同时胰腺癌细胞对化疗的敏感性较低，因此早期诊断将是提高患者生存率的关键。

传统血清肿瘤标志物

临床上最常用的胰腺癌诊断血清学标志物是糖类抗原CA199。但CA199对于胰腺癌的诊断敏感性及特异性均不高，限制了其临床应用，研究显示CA199联合CA125可显著提高胰腺癌诊断的敏感性，有助于其早期诊断。

研究发现在胰腺癌的发展过程中，其自身可主动分泌某些物质，它们初步被验证可用于胰腺癌的诊断及预后评估。DJ-1是一种由胰腺癌细胞分泌的蛋白，研究发现该蛋白在68.5％的胰腺癌标本中呈阳性，且在胰腺癌患者的血液和胰液中均有显著升高，进一步证实其与胰腺癌的诊断及预后关系密切。Marten等通过对根治性胰腺癌手术患者的随访，发现可溶性补体iC3 b可早于影像学等发现肿瘤复发，并提出在胰腺癌高危人群（慢性胰腺炎、家族性胰腺炎、胰腺手术及多器官肿瘤家族史等）中可能具备更好的肿瘤早期诊断价值。近期也有研究提出肿瘤相关性抗原tMUC-1特异抗体TAB004对于胰腺癌前病变的诊断有一定价值，但该研究尚局限于动物层面，临床应用有待进一步探讨。

Takayama等通过分析胰腺癌患者的血清样本发现其血清REG4水平显著高于健康对照组或慢性胰腺炎组，REG4对于胰腺癌的诊断敏感性达94.9％，特异性达64％；而结合CA199诊断时，其敏感性提升至100％，提示血清REG4对于胰腺癌的早期诊断有重要价值。增殖诱导配体APRIL是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)超家族成员，研究显示血清APRIL水平单独用于胰腺癌诊断的敏感性达70.1％，特异性达85.5％，而联合CA199后其敏感性达到了88.1％，且血清APRIL表达水平与胰腺癌分期及预后均高度相关。近期有研究指出，一组包括CA125、CA199和层黏蛋白γC(LAMC2)在内的血清标志物组合可显著提高胰腺癌的诊断水平，在区分早期胰腺癌与良性胰腺疾病上有显著统计学差异。

上述研究结果提示尽管单独应用某项肿瘤标志物可能存在一定的局限性，但联合多项血清标志物有助于提高诊断准确率．对胰腺癌的早期诊断更有价值。

新型循环肿瘤标志物

microRNA是一组由19～25个核苷酸组成的非编码小RNA，参与了胰腺癌的生长、增殖和分化。多项研究证实异常表达的血清microRNA，如miR-21、miR-196a、miR-155等，对胰腺癌的诊断有一定意义，且诊断价值高于CA199。Yu等通过分析早期胰腺癌PanlN-3型病灶样本中microRNAs表达差异，发现miR-21、miR-200 a/b/c、miR-196 b等存在显著异常，其中以miR-196 b最为显著，该组异常表达的microRNAs对于早期胰腺癌的筛查有较大意义，其临床诊断价值有待进一步分析。一项于基于国内197例胰腺癌患者及158例正常对照人群的研究显示，一组包括miR-20 a，miR-21，miR-24等在内的7种microRNAs用于诊断胰腺癌的受试者工作曲线(ROC)的曲线下面积（AUC值）达到了0.993，而该组microRNAs对于样本中符合美国癌症联合会（AJCC）分期为I期的26例胰腺癌诊断阳性率达到了96.2％，显著高于CA199（46.2％）和CEA（30.8％），提示异常表达的microRNAs对国内的胰腺癌患者早期诊断有重要意义。

外泌体（exosome）是细胞外囊泡（extracellularvesicles，EV）的一种，大小为50～150nm，可由生理或病理状态的细胞主动泌出，包含有DNA、microRNA、蛋白质或其他信号分子物质，起到细胞与细胞间交换信息作用。鉴于肿瘤细胞能分泌10倍于正常细胞的外泌体，故通过分析异常血清外泌体及其包裹的分子往往对肿瘤也有提示意义。胰腺癌细胞分泌的外泌体表面往往表达磷脂酰基醇蛋白聚糖-1（Glypiean-1，GPC1），并可能与KRAS突变相关，2015年Nature杂志发表了一项重要研究结果，提出GPCI阳性的外泌体对于从健康人群及良性胰腺疾病中早期鉴别出胰腺癌具有重大意义，并与胰腺癌预后相关，提示其可以作为一种重要的早期诊断胰腺癌的无创检查手段。

Madhaven等通过同时分析胰腺癌外泌体miRNAs及蛋白质的表达，提出联合应用两者对于胰腺癌的诊断敏感性和特异性分别达到1.00（95％CI：0.95～1.00）和0.80（95％CI：0.67～0.90），高于任一单独应用的诊断效率，进一步说明多项血清学标志物联合应用有助于提高胰腺癌的早期诊断率。

循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）是一种具有进入外周循环系统能力的肿瘤细胞，它存在很大的个体差异，可同时表达上皮及间质来源的标志物。据报道40％～100％的胰腺癌患者外周血中可检测出该种细胞，可能用于胰腺癌的诊断，并对肿瘤的生物学状态起到“实时监测活检”意义。近期有通过CTC计数及亚型分析的研究认为，CTC对于胰腺癌的诊断价值与CA199接近，联合CTC及CA199将提供更高的诊断敏感性及特异性。作为新兴发现，CTC有其单个细胞的检测属性，可直接反应肿瘤本身的性质，因此“液体活检”技术相对于其他非侵入性生物标志物检测更加直观，对治疗方案导向及治疗后随访有深远意义。

代谢异常与胰腺癌早期诊断的相关性

胰腺癌作为体内重要的内分泌器官肿瘤，其与机体代谢之间也存在着多样的联系。Kobayashi等通过气相色谱一质谱联用（gas chromatography mass spectrometry，GC/MS）分析多种代谢产物并结合回归分析发现该组模型对于胰腺癌的诊断敏感性、特异性分别达到86.0％、88.1％，对于可手术切除的早期胰腺癌的诊断敏感性达77.8％，假阳性率17.4％，显著高于传统肿瘤血清标志物。

另一项胰腺癌血清代谢物组研究也显示，棕榈酸（palmiticacid）在胰腺癌患者血清中显著升高，并较CAl99的诊断价值更大。上述研究提示胰腺癌与代谢异常间存在紧密联系，对深入研究起导向作用。据统计，在确诊胰腺癌的前3年，约85.0％患者存在空腹血糖异常，约40.0％患者在确诊胰腺癌前3年内诊断为糖尿病，提示新发糖尿病可能是胰腺癌特有的早期表现之一。因此，在新发糖尿病人群中筛查胰腺癌有很大价值。一项基于国内人群中的研究显示，一组包括miR-483-5 p、miR-19 a、miR-29 a等miRNAs在胰腺癌伴有新发糖尿病患者中存在明显的高表达，该组microRNAs对于从新发糖尿病中筛选胰腺癌的AUC值（95％CI）可达到0.887（0.823～0.952），可能成为有效的血清学诊断标志。

研究证实脂肪组织是一种内分泌器官和免疫器官，脂肪组织中含有的脂肪细胞可分泌多种激素和信号分子，这类分子被称为“脂肪因子（adipokines）”，可能与包括胰腺癌在内的多种恶性肿瘤有潜在的相关性。脂联素（adiponectin）由白色脂肪组织产生，与肥胖、糖尿病及心血管疾病等关系密切，Grote等发现低脂联素血症可能与胰腺癌的发展有关。近期国内开展了一项基于胰腺癌伴或不伴新发糖尿病以及单纯新发糖尿病人群的研究，从糖尿病患者中鉴别胰腺癌的ROC分析显示，血清脂联素、抵抗素、瘦素及内脏脂肪素（visfatin）诊断胰腺癌的AUC值（95％CI）分别为0.774(0.645~0.903)、0.727(0.593~0.861)、0.657(0.504~0.810)、0.685(0.543～0.826)，差异均有统计学意义(P=0.001、0.004、0.047、0.020)。脂联素联合CAl99用于胰腺癌伴糖尿病患者的诊断敏感性达到0.917，阴性预测值达到0.940，提示在胰腺癌合并代谢异常的特定人群中，进一步探索血清诊断标志物存在一定价值。

总结

胰腺癌为消化系统常见的恶性肿瘤，具有高致死性，对于多数患者而言，胰腺癌被发现时已为中晚期，因此早期诊断尤为重要。尽管已知如胰腺癌家族史、长期反复发作的慢性胰腺炎、突发且不伴有明显代谢综合征的糖尿病等均为胰腺癌的高危人群，但尚缺乏相应的规范筛查策略。随着对胰腺癌分子生物学研究的深入以及检验技术的进步，越来越多的外周血诊断标志物被逐步发现并验证，但多数仍尚处于研究阶段，有待更进一步的机制研究及较大规模临床试验的开展。深入探讨胰腺癌合理的血清诊断标志物组合，具有深远的临床价值。

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